生物制品是从活生物体及其产品中获得的诊断、预防或治疗制剂，包括血清、疫苗、抗原和抗毒素。生物制品的制造是一个复杂的过程，需要使用活细胞。这些过程和产品容易受到细菌、真菌和病毒等外来因素的污染。微生物污染对生物产品生产有巨大的影响，因为它们引入了产品的可变性，并且由于微生物酶对产品的降解或修饰、杂质谱的变化以及细菌内毒素水平的增加而导致效力的丧失。此外，对微生物污染的调查可能导致长时间的停工期和生产操作的延误，这反过来又可能导致基本药物产品的短缺。严格的微生物生产控制是确保药品生产质量一致的关键。
微生物污染源
微生物在自然界无处不在。微生物可以在各种条件下适应和生存，并对生物产品产生重大影响。了解微生物进入点并实施防止微生物污染的措施对于生产安全、纯净和有效的生物产品至关重要。微生物可以从几个来源进入生产工艺流:设施、设备、工艺操作、原材料、柱树脂、过滤膜、水、工艺气体和人员。在制定微生物控制策略和调查微生物污染偏差时，应考虑所有微生物污染源。
微生物控制策略的要素
一旦对生产过程中所有可能的微生物进入点进行了全面的风险评估，就应该制定微生物控制策略。这需要很好地理解制造过程和产品属性。一般来说，设施的设计应考虑到正确的操作和防止污染。人员、材料和废物的流动应该从干净的区域流向肮脏的区域，易受微生物污染的关键上游开放式操作应该在指定的生物安全罩区域进行。根据流程的风险，区域应适当隔离。在使用哺乳动物宿主细胞的过程中，病毒前和病毒后清除步骤的分离对于防止过程中间体和设备的交叉污染很重要。区域隔离、适当的转换程序和其他程序控制应到位，以防止多产品设施中的交叉污染。制造区域的环境监测应定期以适当的间隔进行。应测试和监控工艺气体和水，以确保充分的微生物控制。设备的设计(一次性还是多用途)、经过验证的清洁和消毒流程以及全面的预防性维护计划是微生物控制策略的关键组成部分。应演示膜和树脂使用寿命的微生物控制。此外，关键是要确定和建立降低生物负荷和细菌内毒素水平的加工步骤，因为加工中间体是通过连续的纯化步骤加工的。生物负荷减少过滤器应在过程的关键步骤中使用。这对于缓冲溶液和有利于微生物生长的中间体至关重要。更大限度地减少开放式操作的数量可以降低外部(人员和环境)微生物污染源对产品的风险。生物产品通常富含有利于微生物生长的碳源。工艺的保持条件(时间、温度)应经过验证，以控制和防止潜在的微生物生长。应根据工艺能力为工艺步骤设置生物负荷和内毒素警报和行动限制。原材料应进行微生物质量筛选，并以防止污染和交叉污染的方式进行处理和储存。人员是微生物污染的重要因素。应实施适当的更衣以防止污染。所有执行露天作业的人员都应接受充分培训，并定期接受此类作业的评估。
微生物污染的调查具有挑战性，这是由于微生物的无处不在的性质、微生物进入的多个点、生物过程流的生长促进特性、取样和检测方法的局限性以及执行复杂调查所涉及的时间和资源。应对所有微生物进入点进行系统评估。对于发酵罐污染，种子发酵罐和相关的添加和转移管线应包括在调查中。在整个制造过程中，生物负荷控制的危害分析和关键控制点评估对于微生物控制策略的设计和系统调查的执行是有用的。此外，应跟踪故障数据，以便更好地了解根本原因。该信息应用于持续评估风险，实施工艺和/或设备改进，以减轻和防止微生物污染。
